Anestezinin tarihi, nispeten yakın tarihte (1846) kloroform ve eter ile başlar. Keşfi ile birlikte modern cerrahi başlamıştır. Geçen 150 yıllık zamana karşın bugün kullanılan birçok anestezik maddenin sinir sistemine etki ederek nasıl bilinci ortadan kaldırdığı çözülememiş bir gizemdir. Oysa anestezide kullanılan maddeler diğer ilaçlar gibi sıradan molekül yapısına sahip bir grup ilaçtır. Anestezik ilaçların etki mekanizmalarının ortaya konulamamasının birkaç nedeni şu şekilde sıralanabilir: 1. Anestezinin kesin bir tanımı yapılamadığından, sağlam canlıdaki etki mekanizmalarını canlı dışı deneylerle eşleştirmek mümkün olmamaktadır.

2. Anestezikler arasında belirgin bir yapı-etki ilişkisi yoktur. Çok geniş ve yapısal olarak birbiri ile ilişkisiz maddeler anestezik etki edebilmektedir. Örneğin, asal bir gaz element olan ksenon iyi bir anesteziktir (renksiz, kokusuz) ama diğer anesteziklerle hiçbir yapısal ilişki göstermez. Yine asal gazların grubundaki diğer üyeler (helyum, neon, argon, kripton ve radon) hiçbir anestezik etki oluşturmaz.

3. Diğer ilaçlar, sinir ileticileri ve hormonlarla karşılaştırıldığında anestezikler çok yüksek miktarlarında ve kan yoğunluklarında etki eder. Bunun anlamı, eğer bir anestezik madde etkisini göstermek için özel bir bölgeye bağlanıyor ise, çok kısa süreli olarak bağlanıp ayrıldığıdır ve bu etkiyi ortaya koymak çok zordur.

Anestezi Nedir?

Bir anestezik ilaç olan ketamin sinir hücreleri arasındaki iletişimi bozar ve sizi galakside dolaştırır. Bilinci ortadan kaldırır. Bilinçlilik halinin nasıl olduğunu tam tanımlayamasak da onu ortadan kaldırdığımızda kaybolan ve eksilenlerin ne olduğu biliyoruz. Bu, bilincin neler kazandırdığını daha iyi anlamamıza yardım eder. Dünya üzerinde, bu grup ilaçlarla kişilerin bilinci ile her gün oynanır. Oynayanlar da anestezi uzmanlarıdır. Bu nedenle ve bilincin doğası gereği olağan bilinç kısa ömürlüdür. Bedenin herhangi bir parçasına yerel ağrı duyumunu kaybettiren, kişinin uyanık kaldığı anestezi şekli de vardır. Ancak, bu konuda, bilinci geçici olarak ortadan kaldıran genel anestezi ele alınacaktır.

Basit bir açıklama olarak, genel anestezi merkezi sinir sisteminin baskılanarak, tüm dışsal uyaranların ve uyaranlara yanıtın ortadan kaldırılmasıdır. Ancak bu tanım iki nedenle yetersiz kabul edilir. Birincisi, sadece duyusal girdi-çıktının engellenmesi anestezi değildir. Amnezi (unutma) ve bilinçsizlik durumu da önemli bir etkidir. İkincisi, tüm anestezikler eşit oranda duyusal baskılanma oluşturmazlar. Örneğin, barbitürat grubu ilaçlar anestezik olmalarına karşın ciddi ağrı kaybedici özellikleri yoktur. Kürar ise tüm bedensel hareketleri ortadan kaldırır, ancak ağrı duyumunu ya da bilinci ortadan kaldırmaz. Sadece kas kasılmasını ve hareket oluşumunu engeller. Anestezide kullanılan ilaçlar solucanlardan insanlara kadar geniş bir yelpazede etki eder.[1] Ancak, bilinç üzerindeki etkilerinin daha alt türlerde ortaya konması gibi bir şey söz konusu değildir. Alt türlerde elde edilen etki, uyarana yanıt yokluğudur.

Anestezik maddeler solunarak ya da damardan verilerek etki ederler. Genel anestezik maddeler verildikten sonra tüm bedene etki ederler. Solunarak etki edenlerin etki miktarı için MAC (minimum alveolar yoğunluk) değeri kullanılırken, damardan verilenler için kandaki miktarları göz önüne alınır. MAC değeri, insanların %50'sinin cerrahi keside ağrı hissi duymaması ya da doğrulma refleksi kaybı oluşturan miktardır. Ancak, bu MAC değeri ile anestezinin etkisini değerlendirmede bazı sorunlar vardır. Damardan verilenler için ise MAC değeri kullanılmadığından, solunan ve damardan uygulanan ilaçların etkilerini karşılaştırmak mümkün değildir. Damardan verilenler için ise kullanılan etkinlik ölçütü, kişilerin %50'sinde ağrılı uyaran yanıtını engelleyen ilacın kan serbest yoğunluğudur. Anestezik ilaçlar, hareketsizliğe gerek duyulan dozun yarısında uyku oluşturur. Amnezi ise uyku yapan dozun yarısı ile sağlanabilir.

Etki Bölgeleri

Temel olarak anestezik maddeler sinir sisteminin çalışmasını değişik seviyelerde etkilerler. Olası hedef bölgeler derideki duyusal algılayıcılar, omurilik, beyin sapı ve beyin kabuğu kısımlarıdır. Anestezi sırasında ağrıyı algılama olmadığından, çevresel sinirlerdeki ağrı algılayıcılarına etki edebildikleri düşünülmüşse de, hayvan çalışmalarında bu çeşit bir kanıta rastlanmamıştır.

1. Omurilik: Anesteziklerin omurilik üzerine etkisi olsa da bu bölgedeki etkileri ile bilinçsiz duruma geçmeyi veya amnezi denilen olayla ilgili her şeyi unutmayı açıklamaz. Ancak, ağrılı uyaranlara yanıt azalması nedeniyle bu bölge etki yerlerinden birisi olabilir.[3]

2. Beyin Sapı Ağsı Yapısı: Çıkıcı ağsı uyarıcı sistem (ARAS) uyanıklık davranışımızda önemli sinir hücresi grupları içerir. Anesteziklerin beyin sapından bilgi geçişini ya da aktarımını azalttıkları yönünde kanıtlar vardır.[4] Ancak ARAS anesteziklerin etkisinin ortaya çıktığı tek bölge değildir. Çünkü beyin sapının ağrı kaldırıcı etkisinin görülebilmesi için zorunlu bir bölge değildir. Diğer bir nedenle ARAS bölgesinin belirgin hasarı durumunda farkındalık ortadan kalkmayabilir.[5]

3. Beyin Kabuğu: Beyin kabuğu bilginin depolanması, birbiri ile ilişkilendirilmesi ve hatırlanması için en önemli bölgedir. Anesteziklerin bellek ve farkındalığı ortadan kaldırmaları nedeni ile beyin kabuğu üzerinden etkisi olabilir. Anestezikler beyin kabuğu elektriksel aktivitesini belirgin olarak değiştirirler. Ancak bu etkiler, farklı anestezik maddelerde farklı olarak ortaya çıktığından, anestezik ilaçların birbirinden farklı şekillerde etki ettiğini de göstermektedir. Canlı dışında yapılan deneylerde, solunan/uçucu anesteziklerin bazı beyin alanlarında uyarıcı iletimleri baskıladıkları[6], bazılarının uyarıcı sinir ileticisi salınımını artırdıkları[7] ve bazılarının ise baskılayıcı sinir ileticilerinin etkilerini artırdıkları[8] gösterilmiştir. Dolayısı ile tek etki şekli ve tek yer belirlemek mümkün olmamıştır.

4. Talamus: Talamus çevresel uyaranların beyin kabuğuna geçmeden önce mutlak uğradığı trafo gibi bir istasyondur. Beyin kabuğundan aşağı gelen uyarılar da talamusa kısmen uğramadan geçmezler. Solunan anesteziklerin talamus üzerine etki ederek, talamustan beyin kabuğuna geçişi engelleyerek bilinci ortadan kaldırdığı öne sürülmektedir.[9]

Olası Etki Şekli

Eldeki bilgilerimize göre anestezik maddelerin sinir sistemi üzerinde üç değişik şekilde etkisi olabilir. 1.Sinir hücresi uyarılabilirliğini azaltarak, 2.Sinir hücreleri arasındaki haberleşmeyi engelleyerek (uyarıcı sinir iletimini baskılayarak veya engelleyici sinir ileticilerinin etkisini güçlendirerek), 3.Bazı "anahtarlar"ın kapanması şekline etkilerle.

1.Sinir Hücresi Uyarılabilirliği

Bir sinir hücresinin bir uyarılma potansiyeli (aksiyon potansiyeli, AP) oluşturması üç değişkenle belirlenir: istirahat zar potansiyeli, uyarılma potansiyeli için eşik değeri ve voltaja bağımlı sodyum kanallarının işlevi. Anestezik maddelerin sinir hücrelerini hiperpolarize ettiği (yani daha negatif istirahat durumuna getirdiği, uyarılmasını zorlaştırdığı) gösterilmiştir.[10] Bu etkileri de anestezik güçleri ile doğrudan ilişkilidir. Anesteziklerden isofluranın talamustaki sinir hücrelerini hiperpolarize ettiği gösterilmiştir. Klinik düzeyde anesteziklerin uyarılma potansiyeli oluşturan iyon kanalları üzerinde belirgin etkisi yoktur.[11] Uyarılma potansiyelinin, sinir hücresi ana uzantısı aksonda yayılımını engellemezler (eter, kloroform ve fluorinat) sadece yalıtıcı miyelin kılıfı ile kaplı olmayan liflerde uyarılma potansiyeli genliğinde azalmaya neden olurlar. Bu azalma ile hücrelerarası (sinaptik) iletide sinir ileticilerinin salınım miktarı azalır.[12]

2.Sinaptik İşleve Etki

Uzun zamandır inanılan genel görüşe göre, anestezik maddeler, hücreler arası kavşak bölgesinde (sinaps) kimyasal iletiyi engelleyerek etki ederler. Anesteziklerin sinir sisteminin değişik bölgelerinde sinaptik geçişi engelledikleri gösterilmiştir.[13] Kimyasal olan bu iletiyi engellemek için gereken anestezik madde miktarı, uyarılma potansiyelinin engellenmesi için gerekenin 1/10'u kadardır. Daha çok engelleyici kimyasal sinapslarda iletimi artırdıkları, bu yolla da uyarıcı sinir ileticisi etkilerinin ortadan kaldırıldığı, halothan ve benzodiazepinlerle gösterilmiştir. Bunun tersi sonuçlar veren çalışmalar da vardır.

Anestezik maddeler sinir ileticilerinin salınımını değiştirebilir. Bu etki depolanma veya salınım basamaklarına etki ile olabilir. Bugünkü kanıtlar halothanın uyarıcı sinir ileticilerinin kavşağa salınımını engellediğini göstermektedir. Ancak bu salınımın engellenmesinin nereden kaynaklandığı belirsizdir. Kesecik salınımında işlev gören kalsiyum iyonlarının içeri girişinin azalması bir neden olabilir. Buna ek olarak, yeni keşfedilen ve kesecik boşalımında iş gören proteinler (sintaksin, sinaptobevin, SNAP-25) anesteziklerin hedef noktaları olarak görülmektedir.[14]

Anestezikler sinaps sonrası yanıtı da değiştirirler. Anesteziklerin etkisi, sinir ileticisinin tipine göre değişir. Eter, fenobarbital, metoksifluran sinaps sonrası bölgede glutamatın etkisini engellerken, aynı etki halotan ile görülmemiştir. Barbitüratlar, propofol, florürlü uçucu anestezikler (enfluran gibi) GABA etkisini, sinaps sonrası bölgede artırırlar.[15]

3. İyon Kanallarına Etki

İyon kanalları, belli iyonların geçişine izin veren, sinir hücreleri zarı üzerinde bulunan kapılardır. 1980'li yıllarda patch klamp tekniğinin keşfi ile iyon kanalları daha ayrıntılı çalışılabilir hale geldi. Hücre zarındaki farklı kanallar hücre zarı potansiyelini değiştirirler. Voltaja bağımlı sodyum, potasyum ve kalsiyum kanalları belirgin benzerlikler taşırlar. Voltaja bağlı sodyum ve potasyum kanalları uyarı potansiyelinin oluşumunda etkilidir. Bu kanallar uçucu anesteziklerden etkilenmezler.[16] Ancak çok yüksek dozlarda (normalden 8 kat fazla) halothan, sodyum ve potasyum kanallarının ancak %50'sini bloke eder. Bu nedenle, klinik anestezi etkisinin bu kanallar üzerinden olamayacağı düşünülebilir.

Kalsiyum kanalları, sodyum ve potasyuma göre işlevsel olarak daha farklı görevler görürler. En azından altı tip kalsiyum kanalı vardır: L, N, P, Q, R ve T. L tipi kanallar sinir sisteminde daha yoğundurlar ve sinaptik iletimde de esas bu tipler görev alır. Sinir sisteminde, voltaja bağlı kalsiyum kanalları sinaps öncesi bölgeye yerleşiktirler ve uyarı potansiyeline yanıt verirler. Uyarı potansiyeli bu bölgeye ulaşınca kanallar açılır ve kalsiyum içeri girer, sinir ileticileri kesecikler içinden sinaptik aralık içine salınırlar. Anesteziklerin, N ve P tipi kanallar üzerine etki ettiği konusunda bazı bulgular vardır.[17]

Ligandlar, iyon kanallarının özel bir bölgesine etki eden atom, iyon, molekül ya da hormonlardır. Ligandlar, kanal üzerine etki eden uyarıcının etkisini kolaylaştırır ya da artırır. Liganda bağlı iyon kanalları anesteziklerin hedefi olabilir. Liganda bağlı algılayıcısı olan asetilkolin, glisin ve 5-HT3’tür. Kas tipi asetilkolin nikotinin algılayıcısı üzerinde yapılan çalışmalarla, uçucu anesteziklerle (halothan, isofluran) bloke edildiği gösterilmiştir. Ancak beyindeki durum hakkında bilgimiz yoktur. Muhtemelen, asetilkolin üzerindeki etkilerle bilinç ve ağrı hissi kaybına neden olur.[18] Bu kanallar hızlı uyarıcı sinaptik iletiyi engellerler veya baskılayıcı iletimi artırırlar.[19] Glutamat sinir sisteminde en fazla bulunan uyarıcı sinir ileticisidir. Üç tipte algılayıcı kanalı vardır: AMPA, kainat ve NMDA. AMPA ve kainat katyonların geçişi için çok seçici değildir ve hızlı sinaptik iletide iş görürler. NMDA algılayıcı kanalları ise kalsiyuma hassastırlar ve uzun süreli olarak sinaptik yanıtları düzenler. AMPA ve kainat algılayıcıları, klinik dozlarda halothan, enflurandan etkilenmez.[20] Ancak bu kanallar pentobarbitale çok hassastırlar.

NMDA kanalları ketamin dışındaki diğer anesteziklerden etkilenmez. Ketamin, seçici olarak NMDA kanalının çalışmasını engeller. Diğer anesteziklere göre elimizdeki en güçlü kanıt, ketaminin NMDA kanalı üzerindeki etkisidir. Aynı zamanda azot protoksit ve ksenon da güçlü ve seçici olarak aynı kanal üzerinden etki eder.[21]

GABA iyon kanalları

GABA'nın etki ettiği iyon kanalları ve algılayıcıları (reseptörler), sinaps sonrası hücre üzerinde bulunur (GABA-A tipi). GABA etkisi ile kanallardan hücre içine klor geçişi olur. Hücre içi daha negatif yüklenir ve hücrenin uyarılması zorlaşır. Bu duruma hiperpolarizasyon denir. Anestezik barbitüratlar, benzodiazepinler, propofol, etomidat ve uçucu anestezikler GABA-A algılayıcıları üzerinden etki eder.[22] Bu ilaçlar üç farklı tipte etkiye neden olur: güçlendirme, doğrudan iyon kapısı açılması ve baskılama. Güçlendirme, GABA yoğunluğu düşük olmasına karşın, var olan miktarının daha fazla etkili olmasıdır. Anestezikler bunu klinik kullanılan dozlarda yaparlar. Doğrudan iyon kanalını açma GABA ile ilişkisiz olarak iyon kanalının anestezik madde ile açılmasıdır. Bu etki normal klinik anestezik dozlarından daha yüksek dozlarda ortaya çıkar. Baskılanma GABA-A kanallarından klor iyonu akımının engellemesidir. Barbitüratlar, propofol ve uçucu anestezikler kanalın içindeki iyon akımını değiştirmekten ziyade, kanalın açık kalma süresini ve sıklığını artırırlar. Bunun sonucu olarak, baskılayıcı sinaps sonrası etkiler (IPSP) artış gösterir. Ancak bütün anestezikler aynı algılayıcılar üzerine etki etse de alt birimleri farklıdır. Örneğin, uçucu anestezikler için glisin ve GABA-A algılayıcılarının üzerindeki TM2 ve TM3 bölgelerine bağlandığı gösterilmiştir.[23]

Glisin

Glisin amino asidi özellikle beyin sapı ve omurilikte yoğun bulunan bir sinir ileticisidir. Uyarıldığı zaman klor geçişini tetikler. Uçucu anestezikler propofol, alphaksalone ve fenobarbital glisin etkisini artırmasına karşın, etomidat ve ketaminin herhangi bir etkisi olmaz. Tiopental ise 5-HT3 kanallarından iyon akımını engeller. Buna bağlı olarak da anesteziklerin istenmeyen etkileri olan bulantı ve kusma ortaya çıkar.[24]

Kalsiyum

Kalsiyum hücre içindeki en önemli ikincil habercidir. Uçucu anestezikler istirahat halinde hücre içi kalsiyumu artırırlar. Bu artış hücre içindeki kalsiyum depolarının boşaltılması ile oluşur ve anestezinin etkisine katkıda bulunur.

G-proteinleri

Hücre dışındaki birçok protein GTP bağlayan proteinlerle (G-protein) etkileşir. Ancak anesteziklerin bu proteinler üzerinden etki ettiği yönünde kanıtlar yoktur.

İnositol Fosfatlar

G-proteinleri üzerinden çalışan algılayıcılar fosfolipaz C'yi uyarırlar. Bu enzim iki önemli haberci oluşturur: inositol trifosfat (IP3) ve diaçil-gliserol (DAG). IP3 kalsiyumun, hücre içi kaynaklardan salınımına neden olur. DAG ise protein kinaz C enzimine bağlanır ve çalışmasına neden olur. Halothanın IP3 ve DAG üzerinde bir etkisi yoktur.

Siklik Nükleotidler

Siklik nükleotidler olan siklik AMP ve siklik GMP, iyon kanalı işlevini değiştiren ikincil habercilerdir. Eldeki verilere göre anesteziklerin bu basamaklar üzerinden etkisi yoktur.

Nitrik Oksit (NO)

Genel anestezik olan nitröz oksit (N₂O) ile karıştırılmamalıdır. NO, sinir sisteminde önemli bir ikincil habercidir. Gaz yapısında olan birkaç sinir ileticisinden biridir. Bedende farklı nitrik oksit sentetaz aracılığı ile arjinin ve oksijenden sentezlenir. Damar içyapısını oluşturan hücrelerde etki ederek kan damarlarını genişletir. Kan akımını artırır. Sinir ileticisi olarak ise hücreler arası bağlantı olmadan bile uzun mesafelere yayılıp etki edebilir. Anestezik yanıtları ayarlayabilir, ancak anestezik etki için esas değildir.

Yağlar Üzerinden Etki: Meyer-Overton Kuralı

Yaklaşık 100 yıl kadar önce Meyer ve Overton, birbirinden bağımsız olarak, anestezik maddelerin etkisinin onların zeytinyağında çözünme oranı ile doğrusal ilişkili olduğunu keşfettiler. Buradan iki sonuç çıktı, anestezikler aynı mekanizma ile etki ederler ve etki yerleri sinir hücrelerindeki hidrofobik (suyu sevmeyen) bölgeler olabilir. Ancak, bu kuralın tüm anestezikler için geçerli olmadığı anlaşıldı. Meyer-Overton kuralına göre, anestezikler yağda çözünürler ve yağdan oluşan hücre zarı bir etki yeri olabilir. Zara tutunan anestezikler, hem zarda hem de üzerinde bulunan proteinlerde yapısal ve işlevsel değişikliklere neden olurlar. Belli bir yoğunluk üzerinde ise anestezi etkisi meydana gelir.[25] Ancak, kurala uymayan anestezikler için aynı hedef bölgesi geçerli olamaz. Bunu da açıklamak için "anesteziklerin zar durumunu bozucu etkileri (pertubasyon)” olduğu öne sürülmüştür. Zarda çözünen anestezik zar hacmini değiştirerek, kanalların sıkışması ile zardan iyon akımını engeller. Böylece uyarı iletimi engellenir. Birçok çalışmada anesteziklerin zar hacmini değiştirdiği gösterilmiştir.[26] Bunun klinik önemi belirsizdir. Zar üzerindeki fosfolipidlerin düzenlenmesinde bozulma sonucu, zar akışkanlığının artmasıyla iyon kanallarının işlevinin değişmesi de başka bir teoridir.[27]

Anestezik etkinin yağlar üzerinden olabileceği konusunda diğer bir yaklaşım da, yağ faz geçişi teorisidir. Buna göre anestezikler sinir hücresinde solid (jel) fazı ile likid (sıvı) fazı arasında geçiş ile etki ederler. Bunun tersi görüş de vardır ve bu geçişin engellenmesi ile etki olabileceği öne sürülür.[28] Bu teorileri destekleyen fazla kanıt yoktur.

Proteinler Üzerinden Etki

Meyer-Overton kuralı, anesteziklerin çoğunun hidrofobik bölgelerde (suyu sevmeyen ya da yağı seven) nasıl etki edebileceğini güzel açıklar. Anesteziklerin etkileşebileceği, proteinler üzerinde hidrofobik üç yer vardır. 1. Hidrofobik amino asitler, suda çözünen bir çekirdek yapı içerirler ve hidrofobik paket kısımlarına bağlanabilirler, 2. Hidrofobik aminoasitler hidrofobik ligandlara bağlanabilirler, 3. Hidrofobik amino asitlerin yan zincirleri zar yüzeyine dönüktür. Anestezikler zar yüzeyine yapışan proteinlerin hidrofobik bölgeleri ile etkileşebilir. Bütün bunlar içinde kesin olan, anesteziklerin proteinler üzerinde hidrofobik bölgelere bağlanmasıdır. Bu bağlanma iyon kanalları üzerine dolaylı bir etki oluşturabilir. Sinir uyarılması değişir ve bilinç kaybı gelişir.

Sonuç olarak, dünyada her gün yapay olarak binlerce hastanın bilinci kaldırılarak ameliyatlar yapılmaktadır. Elimizin altında bu tür bir bilinç değişikliği yapabilen ilaçların bilinci nasıl geçici olarak ortadan kaldırdığını bilmiyoruz. Bir gün mutlaka tüm etki mekanizmasını anlayacağız. Bu belki, bilincin ortaya çıkış mekanizmalarını ve kimyasını tam olarak anladığımızda olacak.

Yorumlar

Yeni Ekle

Yorum yaz

Adınız: E-posta:  BildirmeBildir Başlık:   Lütfen resimdeki güvenlik kodunu giriniz.

Powered by !JoomlaComment 3.26

3.26 Copyright (C) 2008 Compojoom.com / Copyright (C) 2007 Alain Georgette / Copyright (C) 2006 Frantisek Hliva. All rights reserved."